Genética del Cáncer
Una guía integral para profesionales de la salud y pacientes sobre el rol de la genética en la oncología moderna.
Área Profesional: Evidencia y Guías Clínicas
Esta sección proporciona un análisis exhaustivo de la genética del cáncer, abordando los principios fundamentales, los síndromes hereditarios, los biomarcadores somáticos y las perspectivas futuras en la oncología de precisión, basado en guías y evidencia clínica reciente (2023-2025).
Bases de la Genética del Cáncer
La oncología moderna se fundamenta en la comprensión de que el cáncer es una enfermedad del genoma. Las alteraciones en el ADN, ya sean heredadas (germinales) o adquiridas (somáticas), son los eventos iniciadores que transforman una célula normal en una maligna.
Germinal vs. Somática
Germinales (Heredadas): Presentes en todas las células, confieren predisposición. Clave para el riesgo familiar y la prevención.
Somáticas (Adquiridas): Específicas del tumor, impulsan el cáncer esporádico y son dianas terapéuticas.
La Tríada Molecular
Protooncogenes: Aceleradores (ej. KRAS, EGFR).
Supresores Tumorales: Frenos (ej. TP53, RB1).
Reparación de ADN: Mecánicos (ej. BRCA1/2, MLH1).
Inestabilidad Genómica
Un sello distintivo del cáncer. La disfunción en la reparación del ADN acelera la acumulación de mutaciones, impulsando la progresión tumoral y creando vulnerabilidades (ej. MSI-H, HRD).
Compendio de Síndromes de Cáncer Hereditario
Aproximadamente el 5-10% de los cánceres se deben a síndromes hereditarios. La identificación de estos síndromes es crucial para implementar estrategias de vigilancia intensiva y reducción de riesgos. La siguiente tabla resume los síndromes más relevantes, detallando los genes, riesgos y manejo clínico actualizado.
| Síndrome | Gen(es) | Cánceres Asociados y Riesgo de por Vida | Manejo Clínico (Vigilancia y Reducción de Riesgo) | Implicaciones Terapéuticas |
|---|---|---|---|---|
| Cáncer de Mama y Ovario Hereditario (HBOC) | BRCA1, BRCA2 | Mama: 40-85% Ovario: 17-63% Próstata, Páncreas |
RM mamaria y mamografía anual (25-30+). Salpingo-ooforectomía profiláctica (RRSO). Mastectomía profiláctica. | Inhibidores de PARP, Platinos |
| Síndrome de Lynch (HNPCC) | MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 | Colorrectal: 10-57% Endometrio: 13-49% Ovario, Gástrico |
Colonoscopia cada 1-2 años (25-35+). Histerectomía y RRSO profiláctica. | Inmunoterapia (Anti-PD-1/L1) |
| Poliposis Adenomatosa Familiar (FAP) | APC | Colorrectal: ~100% Duodeno, Tiroides, Hepatoblastoma |
Colonoscopia anual (10-15+). Colectomía profiláctica. Endoscopia superior. | Uso de AINEs para reducir pólipos. |
| Cáncer Gástrico Difuso Hereditario | CDH1 | Gástrico (difuso): 10-42% Mama (lobulillar): 37-55% |
Gastrectomía total profiláctica (20-30 años). Vigilancia mamaria intensiva. | No hay terapias dirigidas específicas. |
| Síndrome de Li-Fraumeni (LFS) | TP53 | Amplio espectro: Sarcomas, Mama, Cerebro, Adrenocortical. Riesgo >60%. | Protocolo de Toronto (RM de cuerpo entero anual desde la infancia). Evitar radioterapia. | No hay terapias dirigidas específicas. |
Biomarcadores Somáticos y Terapias Dirigidas
Las mutaciones somáticas son las que impulsan directamente la progresión del cáncer esporádico y sirven como dianas para la oncología de precisión. La identificación de estos biomarcadores mediante paneles de NGS y biopsia líquida es un estándar de atención en tumores avanzados, permitiendo el uso de terapias dirigidas e inmunoterapia.
| Biomarcador | Cáncer(es) Clave | Terapia(s) Dirigida(s) | Relevancia |
|---|---|---|---|
| Mutaciones EGFR | Pulmón (CPNM) | Osimertinib, Gefitinib | Terapia de 1ª línea |
| Mutación BRAF V600E | Melanoma, Colorrectal, Pulmón | Inhibidores de BRAF/MEK | Respuesta alta |
| Fusión de NTRK1/2/3 | Agnóstico de Tejido | Larotrectinib, Entrectinib | Alta eficacia pan-tumoral |
| MSI-H / dMMR | Agnóstico de Tejido | Pembrolizumab, Nivolumab | Respuesta a Inmunoterapia |
| Amplificación HER2 | Mama, Gástrico, Pulmón | Trastuzumab deruxtecan | ADC de nueva generación |
Carga Genética Comparativa por Tumor
Cada tipo de cáncer posee un paisaje genético distintivo. Comprender la contribución relativa de las alteraciones germinales y somáticas es esencial para orientar las estrategias clínicas.
| Tipo de Tumor | Componente Hereditario | Drivers Somáticos Clave | Implicación Clínica |
|---|---|---|---|
| Mama | Significativo (5-10% BRCA1/2, PALB2) | PIK3CA, TP53, HER2 | Pruebas germinales y somáticas son estándar. |
| Pulmón (CPNM) | Raro (<5%) | KRAS, EGFR, ALK, TP53 | Enfoque en perfilado somático para terapia dirigida. |
| Colorrectal | Mixto (Lynch, FAP) | APC, KRAS, BRAF, MSI | Cribado universal para Lynch; perfilado somático crucial. |
| Próstata | Relevante (BRCA2, ATM) | PTEN, TMPRSS2-ERG | Pruebas germinales importantes para enfermedad agresiva. |
Novedades y Perspectivas Futuras (2024-2025)
El campo de la genética del cáncer avanza a un ritmo vertiginoso. Las tendencias emergentes que definirán la próxima era de la oncología incluyen:
- Inteligencia Artificial (IA) y Big Data: La IA se está convirtiendo en una herramienta esencial para analizar la complejidad de los datos genómicos, identificar nuevos biomarcadores y predecir la respuesta a la terapia.
- Biopsia Líquida para Enfermedad Mínima Residual (EMR): El monitoreo del ADN tumoral circulante (ctDNA) post-tratamiento se está consolidando como un potente biomarcador para detectar la EMR, predecir recaídas y guiar terapias adyuvantes.
- Edición Génica (CRISPR): Aunque en etapas tempranas, CRISPR se está utilizando en ensayos clínicos para mejorar la eficacia de las terapias celulares (CAR-T) y se explora como una futura herramienta para corregir mutaciones directamente.
- Cribado Genómico Poblacional: Existe un debate activo y proyectos piloto en marcha para evaluar la viabilidad de ofrecer pruebas genéticas para genes de alto riesgo (como BRCA1/2) a la población general, no solo a individuos con antecedentes familiares, lo que podría transformar la prevención del cáncer.
Bibliografía Selecta (2023-2025)
Esta guía se basa en las últimas guías de práctica clínica y publicaciones de alto impacto. A continuación, se presentan 10 referencias clave:
- NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). National Comprehensive Cancer Network. 2024-2025. *Referencia fundamental para el manejo clínico, actualizada continuamente. Específicamente, las guías de «Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic» y «Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal».*
- ESMO Clinical Practice Guidelines. European Society for Medical Oncology. 2024. *Proporcionan recomendaciones basadas en la evidencia desde una perspectiva europea, incluyendo guías sobre biomarcadores y síndromes hereditarios.*
- ASCO Clinical Practice Guidelines. American Society of Clinical Oncology. 2024. *Publican guías clave sobre el uso de biomarcadores para la selección de terapias dirigidas e inmunoterapia en diversos tumores.*
- Daly, M. B., et al. (2023). «Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic, Version 2.2023». *Journal of the National Comprehensive Cancer Network*, 21(7), 770-782. *Ejemplo de una actualización anual clave de las guías NCCN.*
- Luchini, C., et al. (2023). «ESMO recommendations on the use of circulating tumour DNA (ctDNA) in solid tumours». *Annals of Oncology*, 34(10), 856-868. *Consenso de expertos sobre la implementación clínica de la biopsia líquida.*
- Meric-Bernstam, F., et al. (2023). «NCCN Basket and Umbrella Trials Guideline». *Journal of the National Comprehensive Cancer Network*, 21(1), 85-95. *Establece el marco para el uso de terapias agnósticas de tejido basadas en biomarcadores.*
- Robson, M. E., et al. (2024). «Management of Hereditary Breast Cancer: ASCO Guideline Update». *Journal of Clinical Oncology*. *Actualización esperada que refina el manejo de portadores de genes como BRCA1/2 y PALB2.*
- Sholl, L. M., et al. (2023). «Multi-institutional Analysis of Programmed Death-Ligand 1 Immunohistochemistry and Tumor Mutational Burden as Predictors of Response to Immunotherapy in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer». *Journal of Thoracic Oncology*, 18(1), 65-77. *Investigación relevante sobre la optimización de biomarcadores para inmunoterapia.*
- Domchek, S. M., et al. (2023). «Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation». *New England Journal of Medicine*. *Referencia a los estudios pivotales que establecieron los inhibidores de PARP como estándar de atención.*
- Garrido-Castro, A. C., et al. (2024). «The Evolving Landscape of Antibody-Drug Conjugates in Solid Tumors». *Nature Reviews Clinical Oncology*. *Revisión sobre una de las clases de fármacos más prometedoras, a menudo dirigida por biomarcadores como HER2.*